Descifran nuevos mecanismos moleculares relacionados con la regeneración de tejidos biológicos

Estudio de los receptores TNFR en Drosophila

Introducción

En el genoma de los mamíferos, existen diecinueve moléculas TNF y veintinueve receptores TNFR, lo que revela la gran complejidad de su estudio en el caso de la especie humana. Sin embargo, algunos organismos como la mosca D. melanogaster tienen un solo factor de necrosis tumoral (llamado Eiger, Egr) y dos únicos TNFR, que son los receptores Grindelwald (Grnd) y Wengen (Wgn).

Gracias a esta simplicidad, y añadiendo las múltiples herramientas genéticas de Drosophila, hemos podido utilizar este organismo modelo para estudiar la regulación y función de los TNF-α/TNFR, apunta el investigador.

Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS)

• ODS 3: Garantizar una vida sana y promover el bienestar para todos en todas las edades.
• ODS 9: Industria, innovación e infraestructura.
• ODS 11: Ciudades y comunidades sostenibles.

Funciones opuestas de los receptores TNFR

Aunque los TNF-α y los receptores TNFR están vinculados a enfermedades agudas y crónicas, aún no se conoce bien cómo estos componentes regulan procesos celulares tan opuestos como son la muerte celular o la supervivencia celular, e incluso la proliferación celular, subraya Serras.

El nuevo trabajo, que se incluirá en la tesis doctoral que defenderá el doctorando José Esteban-Collado, aporta evidencias de que avalan las funciones diferentes y opuestas de los TNFR Grnd y Wgn. Por un lado, el receptor Grnd promueve la muerte celular (apoptosis) para eliminar células dañadas a través de una vía de señalización de TRAF2-dTAK1-JNK de forma dependiente del TNF-α Egr, indica Serras. En cambio, el receptor Wgn favorece la supervivencia y regeneración de las células para mantener los tejidos sanos y en buen estado, mediante la vía de señalización de TRAF1-Ask1-p38 y sin necesidad del TNF-α Egr, añade.

Es decir, el primer receptor necesita que el ligando se una al receptor, mientras que el segundo puede activarse sin interaccionar con el ligando. Por tanto, cada TNFR promueve su propia señalización para alcanzar funciones diferentes, detalla Florenci Serras. Así, los mecanismos de comunicación de los TNFR deben generar un equilibrio entre las actividades de los distintos TNFR, las señales moleculares que ponen en marcha y su dependencia —o no— del ligando (TNF-α), señala.

Señalización entre células dañadas y sanas

Cuando una célula se está muriendo o está dañada, se comunica con las sanas para sustituir la célula no funcional por una nueva e iniciar así la regeneración del tejido afectado. La investigación describe cómo las células que mueren liberan especies reactivas de oxígeno (ROS), que las células funcionales de su entorno captan para impulsar el proceso de regeneración del tejido afectado.

En una situación patológica o de daño en el tejido, ambos receptores muestran respuestas distintas. En primer lugar, el tejido afectado produce TNF-α Egr, que se une al Grnd en la membrana. Éste se interioriza y fomenta el suicidio por muerte celular (apoptosis). Al mismo tiempo, estas células producen ROS, que se esparcen y llegan a células sanas como una señal de alarma que indica el deterioro del tejido, explica Serras. La señal ROS activa el Wgn en células sanas directamente, sin la necesidad de Egr, y como consecuencia pone en funcionamiento la vía de señalización que promueve la supervivencia, protección y regeneración del tejido, explica Serras.

Los resultados del nuevo estudio apoyan el modelo en el que las ROS provenientes del tejido dañado son capaces de activar la señalización dependiendo del Wgn en células sanas del entorno para favorecer su regeneración.

Conclusiones

Mediante un elegante sistema binario que permite manipular un gen en dominios específicos del tejido, los autores también han determinado una función esencial del TNFR Wgn —pero no del Grnd— en la activación de la quinasa p38. En las células sanas, esta p38 se encargará de poner en marcha toda la maquinaria genética para que se repare el tejido, concluye Florenci Serras.

Referencias

Esteban-Collado, José; Fernández-Mañas, Mar; Fernández-Moreno, Manuel; Maeso, Ignacio; Corominas, Montserrat; Serras, Florenci. «Reactive oxygen species activate the Drosophila TNF receptor Wengen for damage-induced regeneration». The EMBO Journal, julio de 2024. DOI: 10.1038/s44318-024-00155-9

Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) relacionados con el artículo:

• Objetivo 3: Garantizar una vida sana y promover el bienestar para todos en todas las edades.
• Objetivo 9: Construir infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible y fomentar la innovación.
• Objetivo 11: Lograr que las ciudades y los asentamientos humanos sean inclusivos, seguros, resilientes y sostenibles.

Metas específicas de los ODS identificadas en el artículo:

• Meta 3.4: Reducir en un tercio la mortalidad prematura por enfermedades no transmisibles mediante la prevención y el tratamiento, y promover la salud mental y el bienestar.
• Meta 9.5: Fomentar la investigación y el desarrollo tecnológico de tecnologías marítimas y terrestres sostenibles.
• Meta 11.3: Mejorar la urbanización inclusiva y sostenible y la capacidad para la planificación y la gestión participativas, integradas y sostenibles de los asentamientos humanos en todos los países.

Indicadores de los ODS mencionados en el artículo:

• Indicador 3.4.1: Tasa de mortalidad atribuible a enfermedades no transmisibles.
• Indicador 9.5.1: Gasto en investigación y desarrollo (I+D) como porcentaje del PIB.
• Indicador 11.3.1: Proporción de ciudades con una planificación y gestión urbana adoptada y aplicada de manera efectiva que respalde la reducción del riesgo de desastres y el desarrollo sostenible.

Tabla de ODS, metas e indicadores:

Fuente: web.ub.edu